2018年，缬沙坦和氯沙坦钾因为杂质震动了整个制药职业。先是7月5日，欧洲药品办理局（EMA）发布召回公告称，供应欧洲商场的缬沙坦质料药中意外发现杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA）；随后德国、意大利、芬兰、美国等多国相继召回含有N-亚硝基二甲胺（NDMA）的缬沙坦质料药制剂。同年11月8日，诺华公司（Novartis）旗下山德士公司（Sandoz）发布产品召回公告，宣告公司在美国召回一批氯沙坦氢片，原因是氯沙坦钾质料药中含有杂质亚硝基二乙胺（NDEA）。这两种杂质N-亚硝基二甲胺和亚硝基二乙胺已被世界癌症研讨组织（IARC）归类为2A级或许的人类致癌物（如图1）。杂质研讨在药物安全性操控中尤为重要。

  我们不由要问：什么是药物杂质？依照《化学药物杂质研讨技能辅导准则》界说，化学药物中所含的杂质是指任何影响药物纯度的物质；是药物中存在的无医治作用，或许影响药物安稳性、作用，乃至对人体有害的物质。它是药品的要害质量特点，可影响产品的安全性和有用性；因而，药物杂质研讨是贯穿于药品研制的整个进程的，包含挑选适宜的剖析办法，精确地分辩与测定杂质的含量，归纳药学、毒理以及临床研讨的成果承认药物杂质的合理极限。

  依据2020年版《我国药典》的界说，药品杂质一般分为：有机杂质、无机杂质、残留溶剂。有机杂质可在药品的出产或储存中引进，这些杂质或许是已判定或许未判定的、挥发性的或非挥发性的，包含开始物、副产品、中心体、降解产品、试剂、配位体和催化剂、几许和立体异构体和降解产品；因为这类杂质的化学结构一般与活性成分相似或具根由联系，一般称为有关物质。无机杂质或许来历于出产进程，如反响试剂、催化剂、元素杂质、无机盐和其他物质（例如：过滤介质，活性炭等），一般是已知和承认的。

  化学杂质谱包含药物中一切杂质的品种、含量、来历及结构等基本信息。依据杂质谱剖析，能够较为全面地把握药物中杂质信息。经过针对性地挑选适宜的剖析办法，以确保杂质的有用检出和承认；盯梢杂质谱对安全性实验或临床实验成果发生的影响，点评杂质的可接受水平；结合规模化出产时杂质谱的改动，点评杂质安全性危险，建立安全的杂质操控水平。化学药物杂质谱的操控是确保药品安全性的重要环节，也是国内外新药研制的要害限制要素。[1]抱负的“杂质谱操控”应针对药品中的每一个杂质进行针对性研讨，了解其来历、理化性质、生物活性等，并依据上述信息拟定相应的质量操控极限。

  人用药品注册技能要求世界协调会议（International Council for Harmonization, ICH）在拟定的质料药、制剂的杂质研讨辅导准则（ICH Q3A, ICH Q3B），残留溶剂研讨辅导准则（ICH Q3C）和元素杂质研讨辅导准则（ICH Q3D）的根底上，2014年又发布了基因毒性杂质研讨辅导准则（ICH M7 (R1)），进一步辅导化学药物研制中的杂质研讨。依据ICH杂质研讨决策树可知（如图2），关于超出指控极限的杂质，需求对此杂质进行安全性点评；关于低于质控极限的或许能够供给依据证明其安全性的杂质，则能够免于点评。

  2017年，我国国家食品药品监督办理总局（NMPA）成为ICH的正式会员，我国严厉依照ICH的规章制度和《我国药典》的最新规则进行药品质量监控办理。

  现在，只要美国食品药品监督办理局（FDA）和欧洲药品办理局（EMA）针对药品不同研制阶段杂质研讨的重视点进行过建设性评论。[2]关于组成中的工艺杂质，应在质料组成阶段要点重视产品中或许呈现的各类潜在杂质；当组成道路终究承认后，应要点剖析杂质的生成和去除途径，清晰出产进程中的要害质控点；跟着工艺进程的老练，再展开杂质的结构承认作业，并开发新的剖析办法关于潜在杂质进行承认。关于手性杂质，一般需求从组成工艺的视点操控各种手性异构体的发生。在新药研制的前期，杂质的水平与产品的毒理学安全性点评成果相匹配；当新药进入临床研讨阶段，产品中的杂质极限能够依照ICH的要求进行操控，一起根据临床露出剂量和毒理学成果适度调整；当进入临床III期时，产品应契合ICH的要求。

  化学药物中杂质的来历首要有两方面：一方面是由药物出产进程中引进；另一方面是在储存进程中受外界条件的影响，引起药物理化性质发生改动而发生。药物在出产进程中引进杂质，常常是因为质料纯度低或许质料反响不完全，以及中心产品未转化和反响副产品的发生，而且在精制时这些生成的杂质未能按要求除掉。

  缬沙坦（Valsartan）是一款血管严重素II受体拮抗剂，起到使血管严重素Ⅱ的I型（AT1）受体关闭，血管严重素Ⅱ血浆水平升高，影响未关闭的AT2受体，一起抗衡AT1受体的作用，然后到达扩张血管下降血压的作用。在美国，缬沙坦被用于医治高血压症、充血性心力衰竭和后心肌梗塞。从化学原理上探求缬沙坦质料中所含有的基因毒性杂质NDMA或许的来历，新的缬沙坦组成专利（CN104045602A），其间氰基化合物与叠氮化钠生成四氮唑的这一步反响中选用了N,N-二甲基甲酰胺（DMF）作为溶剂，反响完毕后需求参加亚硝酸钠淬灭反响，然后将体系调至酸性。假如反响条件操控不好会溶剂DMF会分化发生微量的二甲胺，也有或许溶剂DMF中含有的微量二甲胺；而二甲胺在酸性条件下与亚硝酸钠会生成基因毒性杂质NDMA。2018年8月，国家药品监督办理局《关于缬沙坦国家规范修订稿的公示》拟对质料药缬沙坦的国家规范进行修订，针对其含量极限要求不得超越千万分之三。比照基因毒性杂质的操控攻略“ICH M7”缬沙坦中该杂质的可接受极限目标暂定为0.3 ppm。

  有机杂质除了药物出产进程中引进之外，制剂的制备和储藏进程也会发生降解产品（如水解、氧化、开环、聚合等），其与药物的结构特征和化学特点密切相关。能够经过强制降解实验，将质料药或制剂置于比较剧烈的实验条件下，调查药品在酸碱、高温、光照、氧化等要素影响下的降解产品，研讨其安稳性。马来酸依那普利（Enalapril Maleate），一种依那普利拉（Enalaprilat）的前药，是血管严重素转化酶抑制剂（ACEI），可下降血管严重素II的含量，构成全身血管舒张，血压下降，用于医治高血压。依那普利马来酸在无水无氧的固体状态下十分安稳，室温储存数年不会降解。其水溶液在pH=3时最为安稳；降解速率与pH值有关，其降解途径首要是水解反响，在酸碱性条件下乙酯键会发生水解构成依那普利拉这一活性成分。在酸水解、固体湿热条件下，还或许发生酰胺环合的双酮吡嗪衍生物（如图4）。[3]

  化学药物工艺的挑选、试剂纯度的把关、制剂的制备和储藏办法，关于药物安全尤为重要；化学药物中杂质操控不严厉，则会给制药企业带来经济上的丢失，要挟潜在患者的身体健康和生命安全。

  药物杂质谱的质控战略的要害是对药品中一切杂质都能被有用的别离，每一个杂质的来历与结构确证，每一个杂质的生理活性清晰，而且剖析办法具有杰出的适用性。有用的检测与定量，这就需求判定药物组成工艺中所发生杂质的结构。化学药物杂质对照品的制备一般包含别离提取和定向组成两种途径。

  依匹哌唑（Brexpiprazole），是多巴胺D2受体部分激动剂，于2015年7月被FDA同意用于医治成人精神分裂症（Schizophrenia）和重度抑郁症（MMD）的辅佐用药。很多组织细心研讨了依匹哌唑原研的工艺道路及其杂质，原研道路）和4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐（BRX-S3）作为质料。组成进程包含两步反响：以7-羟基-2-喹诺酮作为开始质料，与1-溴-4-氯丁烷进行亲核替代构成四碳链中心体BRX-2；接着与4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐进行亲核替代构成所需的依匹哌唑粗品（如图5）。[4]

  经过液质联用（LC-MS）技能细心研讨了工艺道路中或许的杂质，并推导了其化学结构（如图6和7）。经过奇妙地道路规划，选用化学组成的办法将这些中心体逐个组成出来，确证了其结构后，即被用于依匹哌唑质料药的质量监控。

  图6 LC-MS数据和第一步反响或许的杂质（左）、第二步反响或许的杂质（右）

  确证了依匹哌唑质料药杂质的化学结构和相应的质控规范后，对依匹哌唑的工艺道路进行了进一步优化，其产品（purified BRX (API)）首要杂质的含量都小于万分之二，契合依匹哌唑质料药的要求和ICH的规则（如图8）。

  右雷佐生（Dexrazoxane）是Kurt Hellmann于1972年发现，后被开发成注射液，用于减轻或削减蒽环类抗生素（如多柔比星）化疗引起的心肌毒性的一种抗肿瘤辅佐药物。印度尼赫鲁科技大学的Konda课题组经过高效液相色谱（HPLC）、LC-MS、高分辩质谱（HRMS）和二维核磁（2D-NMR）的办法体系性地研讨了右雷佐生两个不知道杂质的结构。[5]右雷佐生终究一步组成是经过四酸化合物Tetraacid与甲酰胺在高温下缩合制备得到，在这一步反响中会得到五个已知的杂质（如图9）。

  经过产品进一步的HPLC剖析发现，在37.60和43.84分钟依然有必定含量的两个不知道杂质呈现，作者经过LC-MS获知了其分子量，之后选用制备级HPLC别离得到两个杂质的纯品，经过HRMS剖析了其元素组成，一维核磁和二维核磁推导了其化学结构。终究，作者经过化学组成办法制备得到估测结构的两个化合物终究承认了杂质的结构。作者详细剖析了右雷佐生的一切杂质的结构，为其质料药工艺出产中的质量操控打下坚实的根底。

  药物中不知道杂质能否检出首要依赖于人类的认知水平的进步，以及检测手法的开展；尤其是对基因毒性杂质的研讨，则是一个逐步深化的进程。

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